漫谈人工智能（AI）驱动下的新药研发

【编者按】在医疗AI领域，医疗影像被炒得火热，其他应用领域给人印象不深，比如AI+新药研发。但本文作者认为，虽然目前“AI+新药研发”的合作还处于由无到有，由一到二的进程中，但是我们相信，总有一天，AI驱动下的新药研发会成为补充人类创造力的重要工具。

本文来源于药渡，作者做药的土豆；经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。

去年年底的各大盘点基本让2018年生物制药行业的边边角角都一览无余。新年伊始，万象更新，各大公司也是卯足干劲准备在2019年一显身手。这不刚跨完年，重磅并购就已经迫不及待的展开。但是今天，我们先把“药”放一放，聊聊另一个相关的话题，说说人工智能（AI）在新药研发中的那些事。

在过去的一年，假如没有免疫疗法、细胞疗法、RNA疗法等新疗法的不断演进，没有一系列的政策举措牵动人心，AI在药物研发领域的发展本该给大家留下更深刻的印象。自2017年突然升温，在语音文字识别、图像识别、自动驾驶领域，AI已经取得了比传统技术更有说服力的实际成就。特别在阿尔法狗的围棋大战后，AI和药物发现的结合突然成为产业最热门的话题之一。 利用机器学习和深度学习技术，从药化、生物学的大量数据中挖掘有效信息筛选候选化合物，并准确预测它们的理化性质、成药性质和毒性风险，任何一点的突破都会给医药行业带来前所未有的“希望和灵感”。

但是，纵观AI的历史发展，与其他新技术一样经历几次大起大落，在上世纪70-80年代，围绕AI的炒作浪潮之后随之而来的是深深的挫败感和产业信心的丧失。尽管当前似乎都认为AI和大数据技术将为我们迎来第四次工业革命，但是看看科学界对待AI的态度，我们就知道持怀疑论者大有人在。对于许多生命科学和药物发现领域的专家来说，特定AI算法更多还像是魔术师的帽子，缺乏专业知识的制药和生物技术研究人员对兔子是怎么来的不一定感兴趣，而更关心的是这只兔子是不是他们想要的那只。

（图片来自参考文章6）

既然有这么多的不确定，那为什么AI药物发现的初创企业和相关技术合作如雨后春笋般大量涌现？近些年，制药行业正在进入一种发展怪圈，好摘的苹果都已经被摘完了，只能去够更高的苹果。治疗标准的不断提高加大了进一步提升的困难，制药公司只能通过更努力的创新以便在竞争中胜出。创新成本增加使得收入缩水，用于投资研发的资金就会减少，导致研发成功的机会变小，收入进一步下降，整体投资回报率持续走低。 在这种情况下，唯一的出路是向更高效、成本更低的创新模式转型， 包括新的研发增长点，或是采用全新的研发流程。新的研发增长点，比如PD-1，比如RNAi，比如CAR-T，那些长久依赖于小分子药物发现的“经典”制药企业，如今正通过引入生物药管线来使产品线日益多样化。而全新的研发流程，利用各种AI算法驱动的先进自动化和药物发现流程正符合这一要求，小分子研发公司有希望通过AI技术来实现临床开发失败率的大大降低，药物研发费用和时间的大大减少，单单这几个关键词就足够有吸引力了。

不同地区AI驱动型初创公司以及相关投资的规模（图片来自参考文章2）

动机有了，那方法呢？首先是AI研发外包 ，由制药公司提供特定的研究数据和生物靶点信息，然后由AI驱动的药物发现初创公司依靠这些数据建立模型。一旦成功筛选出候选药物，制药公司会根据协议进行授权或自行拥有这种药物。这种策略灵活性高且成本较低，但是AI公司做为服务方需要获取制药公司整个药物开发流程中最“隐私”的情报，因此，选择合适的合作伙伴是重中之重。Sirenas是一家利用AI机器学习结合微生物组研究发现新疗法的生物技术公司，2018年BMS 与Sirenas在去年签署了一项研究合作协议，通过Sirenas的数据挖掘技术平台ATLANTIS，从全球收集的微生物样本中发现潜在的候选药物。并利用Sirenas先进的有机合成技术在计算预测后实现化合物合成。

2018年部分制药企业与AI公司的合作（图片整理自参考文章1）

第二种是在企业内部组建AI研发部门，在积极外部合作的同时，制药公司也在培养内部AI专业技能，并建立数字基础设施，以提高数据使用效率。去年Novartis宣布完成了名为STRIDE的公司内部数字化转型战略的第一阶段，该战略重点是建立大数据、数字基础和AI系统，用于文档管理、内部调查、高性能计算、临床试验管理等任务。Novartis数字化转型的下一个阶段，是实现一个由机器学习算法驱动的预测分析平台，以支持临床试验操作。同样，几乎每一家制药巨头——Pfizer、 AstraZeneca、Eli Lilly、Merck、GSK等都在采取内部重组措施，为采用AI进行药物研发做准备。

这种方式的挑战在于如何建立内部专业的AI算法和自动化流程，以及高效的运算平台，近年来一些公共云服务提供商为制药企业建立自己的AI平台提供了便利，Merck和Accenture与Amazon网络服务公司（AWS）合作，利用开放应用程序编程接口（APIs），创建了基于Amazon云平台的生命科学协作环境，帮助有需要的制药企业加速早期药物发现。类似的公共云平台不仅能让研究人员更容易地收集、访问和分析跨学科数据，还能降低公司从头部署AI的技术门槛，使制药公司能够“随时可用”地组建内部AI研发部门。

再有就是走产学研合作的道路，学术研究是AI创新和实际应用的驱动力，大量市场药物究其本源都是基于生物靶点学术研究基础之上的，各大公司或多或少都会“押宝”在学术研究同行的研究成果上。在AI大背景下，产学研合作识别新生物靶点或有前途的先导化合物将得到进一步发展。除了制药公司与学术界的合作，AI驱动的初创公司也在迎头赶上，Atomwise就是一个生动的例子，它通过提供AI分子筛选奖项（AIMS）保持着与学术界的良好互动，2018年已有100名科学家获奖。

无论采用哪种模式，有一点我们需要清楚，AI和药物开发的结合，与其说是对IT技术人员的挑战，不如说更是对药学人员的挑战。一个运营良好的AI药物发现团队，应该是能够让IT和药学科学家保持沟通无障碍，彼此交流更明晰，清楚对方的意图。这一切说起来容易，但是实际中却像是圣经的巴比伦塔一样难以建成，每个专业都有惯性的思维，也许对于制药比较浅显的概念，在IT科学家的脑中却是另一番景象。要想真正在这方面取得进展，就必须相应地调整研发投入，组建强大的药物研发和AI科学家的跨学科团队，并且对各自领域做到基础认知培训。那种“别的公司在做，我们也要有”，便在IT部门增加预算，上马一个“公司信息化项目”就自称AI驱动研发创新的做法，实在是大错特错。

另一个挑战来自AI驱动药物发现创新的本质。相较于传统的“渐进式创新”，比如新靶点或者新小分子家族的发现，将其纳入公司研发管线；AI驱动下意味着现有的研发和业务流程必须重新设计和自动化，以最大化发挥机器学习、大数据和云运算的协同价值。这将带来大规模的组织变革，但事实是，生物制药行业对自己的业务和研究方法是出了名的保守，未来这些制药企业需要向以创新灵活性著称的科技巨头，如Google、Intel、Amazon等多多学习。

2018年，AI驱动的药物研发初创企业达成了大量融资交易，数量之多令人印象深刻，这清楚地表明，“AI用于药物研发”这一概念对风投具有相当大的吸引力。对投资者和商业决策者来说，一个重要的问题是，AI在制药研究中需要多长时间才能带来理想的投资回报？和其它领域不同，也许百度地图只需要大量的数据和一点算法，很快就能让我们用上智能导航（当然也不会这么简单），但是药物发现的投资回报周期要长的多，临床概念验证的速度也非常慢。当AI提出一种新的分子作为潜在的候选药物时，无疑需要数月甚至数年的时间才能在实验室和临床试验中证明它的有效性（或无效），这是一个复杂而漫长的学习循环。

AI驱动型新药研发初创公司的发展和投资趋势（2001-2018）（图片来自参考文章2）

甚至科学技术本身就存在一种“创新与实施”的差距，技术创新往往不会立即改变我们的生活和工作方式，一些“惊人的发明”通常需要相当长的时间，才能在某些领域内重新塑造行业模式。PD-1在90年代就已经被发现，但是免疫疗法在近几年才真正落地；RNA疗法在上世纪曾如火如荼，但大浪淘沙，Alnylam在去年才算拨云见月。前途是光明的，道路是曲折的，这些新技术到真正转化落地都经历了几起几落。

未来几年，AI驱动药物研发会有以下几个方面的趋势：

1、生物制药公司需要时间来消化吸收AI驱动力真正能为药物开发带来什么，以及如何在他们的工作环境和流程中运用这种新技术。而新兴的AI初创公司则需要专注于实施策略和实际应用案例的推广，以应对药物发现中特定的挑战。比如晶泰科技（XtalPi）专注于利用最前沿的计算物理、分子动力学、AI与云计算等技术提供药物晶型预测的服务。

2、将AI应用于药物发现过程，本质上是对药物发现基础和AI开发科学家的培养，行业需要时间来建立新的培训体系，提供跨学科的专业人才，企业的预算支出应该多从这个角度来考虑。

3、AI药物研发“初级阶段”很可能会持续一段时间，虽然对于药物发现不同阶段已经有对应的AI驱动 工具 显露价值，但最终要让AI驱动对接整个药物R&D始终，至少需要5-10年的时间。但是那些较早开始采用AI的制药公司将随时间发展获得更大的收益。

针对药物开发不同阶段的AI驱动型初创公司分布（图片整理自参考文章2）

就在上周，百度CEO李彦宏表示，2019年很可能“凛冬将至”，百度将对AI等技术加大投入和应用探索，降低企业成本，提升效率，并激发新的市场需求，更好地应对经济形势的变化。百度的表态是很好的风向标，将AI应用程序和机器学习应用于药物开发，一定会成为未来生物制药行业的有效流程。虽然目前“AI+新药研发”的合作还处于由无到有，由一到二的进程中，但是我们相信，总有一天，AI驱动下的新药研发会成为补充人类创造力的重要工具，我们老祖宗预见性的 “一生二，二生三，三生万物”，也许就是对AI发展的最好韵脚。

参考文章：

[1]2018：AI is surging in drug discovery market.

[2]A Landscape of Artificial Intelligence (AI) In Pharmaceutical R&D.

[3]Artificial intelligence in drug development: present status and future prospects.

[4]AI-powered drug discovery captures pharma interest.

[5]Computer-calculated compounds.

[6]Is machine learning overhyperd?

[7]Planing chemical syntheses with deep neural networks and symbolic AI.

[8]The “Why”, “How” and “When” of AI in pharmaceutical innovation.